何叔衡出席中国共产党第一次全国代表大会时，45岁，是年轻最大的代表。
一大归来，他和毛泽东一起在湖南建立中共组织，出任中共湘区委员会组织委员。1924年出任中共影响下的湘江学校校长。
第一次国共合作时期，何叔衡参加国民党湖南省党部改组工作，当选为省党部第一届执监委员。北伐军攻克长沙后，在国民党湖南省第二次代表大会上当选为监察委员，并任省中山图书馆馆长、《湖南民报》馆馆长、中国济难会湖南总会执行委员等职。
1927年马日事变后，何叔衡在上海从事党的地下工作。1928年与徐特立等经哈尔滨去莫斯科，出席了在那里召开的中共六大，然后进入莫斯科中山大学特别班学习。1930年7月，从苏联回到上海后，辗转进入江西红区瑞金，出任工农检察人民委员部部长、内务人民委员部部长、临时法庭出席。
1934年10月，红军长征时，年近花甲的何叔衡被留了下来。
1935年2月，中共江西分局决定，年老体衰的何叔衡、体弱患病的瞿秋白、已经怀孕的项英妻子张亮，由体力较好的邓子恢和周月林照料，从江西经福建前往香港。
2月23日凌晨，当他们来到福建上杭县水口镇附近的小径村时，与敌遭遇，战斗激烈。何叔衡在突围中牺牲，终年59岁。
1945年，谢觉哉为老友何叔衡沙场捐躯十周年写诗悼念：
叔衡才调质且华，
独辟蹊径无纤瑕，
临危一剑不反顾，
衣冠何日葬梅花。
