中共第一次全国代表大会之后，陈公博担任中共广东区执行委员会组织委员，在工人运动、特别是在香港海员大罢工中起过作用。后他不接受党组织劝告，决意要去美国留学研究经济，被中共开除党籍。
1925年春，陈公博回国后，先任广东大学教授，后加入国民党，担任过国民党中央党部书记长，军委会政治训练部主任兼广东省省务会议委员、省政府农工厅长。在国民党二全大会上当选为中央执行委员。这一时期，他与汪精卫接触日多。并因对蒋介石不满，与汪精卫等成立“改组派”。
抗日战争爆发后，陈公博竭力鼓吹“抗日必亡”，散布“亡国论”。1938年12月，汪精卫脱离国民党，陈公博随汪经昆明、河内转至香港、上海，筹组南京伪政府。1940年3月，伪南京政府成立，陈公博出任伪中央政治委员会委员、伪立法院院长等要职。
1944年3月，汪精卫病情恶化到日本治疗，决定由陈公博代行汪精卫一切职权，七个月后，汪精卫在日本病死，陈公博被推举为伪南京政府主席、行政院长及军事委员会委员长，集多种大权于一身。从而成为南京伪政府的“一号人物”。
1945年元旦，陈公博发表《元旦致词》。他自欺欺人地说：大东亚战争决战之胜利，有了更确实的把握。中国的独立，东亚的解放，有了更可靠这保障。
1945年8月14日深夜11时，日本宣布无条件投降。企图继续进行政治钻营的陈公博，于8月16日下午在南京主持会议，宣布解散伪国民政府，以求得到蒋介石的宽恕。
在得知重庆方面无宽恕之意的情况下，陈公博于1945年8月25日乘飞机逃亡日本。10月3日被引渡回国，关押在南京老虎桥监狱。
1946年4月12日下午，江苏高等法院判决书称：从重处断，以为叛国者戒。并指出：陈公博通敌谋国，图谋反抗本国，处死刑。
6月4日，江苏高等法院奉命将陈公博在江苏第三监狱执行死刑。是年55岁。
