1921年7月，周佛海作为留日中共党员代表，出席中国共产党第一次全国代表大会。1924年，他在日本京都帝国大学毕业回国后，接受国民党中央宣传部长戴季陶和广东大学校长邹鲁的邀约，到广州担任国民党中央宣传部秘书，退出共产党，加入国民党。此后，担任过南京中央军事政治党校总教官、国民党中央训练总监部政治处处长兼总司令政治部主任、国民党中央宣传部副部长和代理部长等要职，被选为国民党第四届、第五届中央执行委员。
抗战爆发后，周佛海与汪精卫一伙组织低调俱乐部，鼓吹“战必败”的投降主义言论。还与日本侵略者暗中勾结，进行谋求“和平”的勾当。抗战进入相持阶段后，日本侵略者采取政治诱降的手段，他与汪精卫等密谋后，于1938年12月逃离重庆，经河内到香港，并潜入上海，卖身投日充当汉奸。汪精卫汉奸政府在南京成立后，周佛海担任财政部长、警政部长、军事委员会副委员长、上海市长、行政院副院长等要职。
抗战胜利前夕，他感到前途不妙，便暗中与国民党联络，寻求后路。1945年日本投降后，周佛海立即被蒋介石任为军事委员会别动队上海行动总队指挥，负责维护京沪一带的治安和秩序。
国民党大批人马到达上海后，周佛海失去了利用价值。1945年9月30日，由于全国民众要求惩治汉奸呼声日高，由特务头子戴笠出面，先将周佛海等几个南京伪政府的高官软禁于重庆。关于周佛海此后的经历，他的儿子周幼海回忆说：
软禁中的周佛海等人非常关心其他几个大汉奸的命运。当陈公博和褚民谊等被处决的消息传来后，都大为惊慌，缪斌被枪决的消息尤使他们震动。联系自身的命运，他们就更惶惶不安了。
不久，戴笠乘飞机在南京摔死了。消息传来后，丁默村等认为，戴一死对问题的解决非常不利。戴笠的继任者必是毛人凤。毛是一个庸才，胆小怕事。指望他为了保护我们承担外界舆论的压力是不可能的。周佛海说：“我们不能这样消极等待了，已经等了七个月了，不上不下，很不是滋味，我们应该主动请求军统把我们移交法院索性下个决心去打官司，反而可以求得一个心安。”最后大家决定由周佛海口头向军统提出。
杨淑慧（周幼海之母——引者注）为保全周佛海的性命，准备大打官司。首先她请了三位律师，一是章士钊；二是王善祥，他是立法委员段运凯的亲信；三是杨家麟，负责该案的事务。第二方面是收集对周有利的证据。其中有顾祝同、陈果夫、陈立夫、蒋伯诚、杜月笙、吴绍澍、吴开先，马元放以及军统方面一些人的证明。
审判于1946年10月初某天（21日——引者注），在南京朝天宫大殿上开审，殿内挤满了旁听的群众。上午检察官宣读起诉书，下午周佛海为自己辩护。没有几天就宣判周死刑。（理由是周犯有“通谋敌国、图谋反抗本国罪”——引者注）
周被判死刑后，立即向最高法院提出上诉，（理由是他当年曾为重庆方面做了大量“地下工作”——引者注）结果最高法院仍维持原判。这时只有家属可向司法行政部提出控告。于是我母亲写了控告。不料于1946年除夕下午控告被驳回。根据国民政府法律，控告驳回后廿四小时后，周佛海随时可以被枪毙。
1947年3月26日，特赦令下：“准将周佛海原判之死刑，减为无期徒刑。”（理由是周“响应反正”、“戴罪图功”、“以观后效”——引者注）
周赦死后被关进老虎桥监狱，身体越来越坏，虽用很多贵重药品治疗，都无济于事。到了1948年春节前几天更加严重，初五，便病死在监狱。
周佛海死后，尸体停放在南京新街口万国殡仪馆。以后放入杨淑慧珍藏多年的一口贵重棺木里。棺材运到南京汤山附近的永安公墓，殡葬在半山腰的一小块穴位里。
周佛海的安葬是在1948年的清明，送葬的人除了他的亲属、几个亲友以及过去几名贴身副官以外，没有任何人。
周佛海终年51岁。
